Ces gènes qui influencent notre longévité… – Pr J. Proust

Le vieillissement est un processus biologique inévitable et progressif qui se traduit par une dysfonction et finalement une détérioration des tissus et des organes.

Ce dysfonctionnement progressif des cellules, des organes, des systèmes et finalement de l’ensemble de notre organisme constitue un facteur de risque majeur pour la survenue de pathologies liées à l’âge telle que le cancer, les affections cardio-vasculaires, les maladies neuro-dégénératives, rhumatismales et inflammatoires. La survenue de ces affections aussi bien que la dégradation physiologique et l’amenuisement des capacités de réserve, affecte évidemment notre durée de vie.

La rapidité et l’intensité du processus de vieillissement est sous la dépendance d’interactions étroitement régulées entre des facteurs génétiques et environnementaux et/ ou comportementaux. En fonction de leur constitution génétique, de leur histoire de vie et de leurs facteurs de risque, certaines personnes résistent mieux et plus longtemps que d’autres à la détérioration physiologique qui caractérise l’avance en âge.

Dans une population de longévité ordinaire, la composante héréditaire intervient pour 25% dans la durée de vie. Cette contribution génétique augmente avec l’âge atteignant 33% chez les femmes et 48% chez les hommes centenaires.

A l’issue de plus de 20 ans de recherche scientifique, on a pu établir que la longévité est influencée par des gènes et des voies biochimiques hautement conservées au cours de l’évolution des espèces. C’est à dire que ce sont les mêmes gènes, encodant les mêmes voies biochimiques qui vont être les déterminants de la durée de vie d’espèces aussi divergentes sur le plan de l’évolution que les levures, les vers, les mouches et les souris…

Examinons quelques-uns de ces gènes…

Qui est prof. Jacques Proust ?

Médecin Directeur du Centre de Médecine Préventive Nescens de la Clinique de Genolier et Directeur scientifique de la marque Nescens.

Le prof. Jacques Proust a débuté sa carrière comme médecin interniste et gériatre. Il s’est ensuite spécialisé en biologie du vieillissement aux USA pendant 10 ans.Il a ensuite dirigé le Laboratoire de Biologie du Vieillissement à la Faculté de Médecine de Genève avant de créer un des premiers centres européens de prévention du vieillissement à la Clinique de Genolier…

ApoE : un gène associé à une longévité humaine exceptionnelle

Le gène ApoE (Apolipoprotéine E) est le tout premier gène dont on a démontré qu’il était associé à une grande longévité chez l’homme, tout au moins en ce qui concerne ses allèles (variants génétiques) E2 et E3. Alors que les allèles E2 et E3 sont retrouvés avec une plus grande fréquence chez les centenaires, le variant E4 est associé à certaines affections liées à l’âge, notamment les pathologies cardio-vasculaires et la maladie d’Alzheimer et donc à un risque important de mortalité. Selon le génotype présent (E2, E3 ou E4), le produit du gène ApoE va influencer de manière positive ou négative certains mécanismes biologiques fondamentaux à l’origine du phénomène de vieillissement, en particulier :

  • la stabilisation et la solubilisation des lipoprotéines (protéines transportant les graisses dans le sang) en partie responsables de la régulation du niveau de cholestérol
  • le stress oxydatif et la production des radicaux libres (des molécules oxydantes, produit de notre métabolisme, hautement réactives et en partie responsables de la détérioration moléculaire liée à l’âge)
  • l’activité et le renouvellement des mitochondries (les batteries de nos cellules dont la production énergétique décroit avec le temps)
  • l’élimination de mitochondries endommagées et inefficaces (mitophagie)
  • l’élimination des molécules détériorées (autophagie) dont l’accumulation perturbe gravement le fonctionnement cellulaire
  • la fonction immunitaire dont l’efficacité diminue avec l’âge
  • l’inflammation qui dépasse ses buts et devient néfaste avec le vieillissement, responsable de ce que l’on appelle « inflammaging »

Foxo : une famille de gènes déterminants pour la longévité humaine

Des études récentes ont révélé que activités encodées par les gènes Foxo (Forkhead box O) jouaient un rôle essentiel dans le vieillissement et la longévité. Le génome des invertébrés ne comporte qu’un seul gène Foxo alors que les mammifères sont équipés avec quatre gènes Foxo.

L’unique gène Foxo retrouvé chez l’hydre (polype d’eau douce) est responsable de sa quasi immortalité en maintenant constant le renouvellement de ses cellules souches. Chez les organismes plus complexes, les gènes Foxo se sont dupliqués au cours de l’évolution et se sont diversifiés dans leurs fonctions.

Chez les mammifères, cette famille de gènes contrôle directement ou indirectement des mécanismes biochimiques essentiels au fonctionnement optimal des différents composants de notre organisme. Les gènes Foxo sont particulièrement impliqués dans :

  • La réparation des dégâts moléculaires et notamment de l’ADN
  • L’élimination et le recyclage des molécules endommagées (autophagie)
  • La protection contre le stress oxydatif induit par les radicaux libres
  • L’élimination des cellules dysfonctionnelles (apoptose)
  • La maintenance des cellules souches
  • La régulation du système immunitaire et des mécanismes de l’inflammation
  • L’inhibition de la prolifération des cellules cancéreuses

L’ensemble de ces activités de maintenance et de réparation développées par la famille Foxo s’oppose directement aux mécanismes fondamentaux à l’origine du phénomène de vieillissement.

En raison de ses actions et de sa position stratégique au sein des voies biochimiques intra-cellulaires, le gène Foxo3 paraît jouer un rôle de premier plan dans les mécanismes moléculaire de la longévité. Chez l’homme, on a retrouvé une association entre certains variants du gène Foxo3 et une grande longévité. Onze études indépendantes de populations, d’origine génétique diverse, dans différents pays, ont confirmé cette association. Il reste à déterminer quelles fonctions précises de ces variants génétiques sous-tendent cette résistance au vieillissement.

Klotho : un gène suppresseur du vieillissement…

Klotho est le nom de l’une des trois Moires de la mythologie grecque dont le rôle était de déterminer la durée de la vie de chacun. Klotho filait le fil de la vie, Lachesis le mesurait et Atropos le coupait.

Klotho est un gène dont la mutation spontanée « perte de fonction » entraine un vieillissement accéléré chez une lignée particulière de souris. Les souris porteuses de cette mutation manifestent un retard de croissance et des modifications physio-pathologiques habituellement associées au vieillissement telles que calcifications vasculaires, ostéoporose,  et défaillances organiques multiples conduisant à une fin prématurée à l’âge de 2 ou 3 mois (l’espérance de vie d’une souris de laboratoire dépasse généralement 2 ans)

Inversement, la surexpression du gène Klotho, par manipulation génétique chez la souris accroit sa durée de vie.

Le gène Klotho, comme les gènes Foxo, est hautement conservé au cours de l’évolution.

Le produit du gène Klotho (c’est à dire la protéine Klotho) est soit liée à la membrane des cellules soit sécrétée sous forme soluble : elle fonctionne alors comme une hormone et exerce ses effets biologiques à distance sur les différent organes et systèmes.

La concentration de la protéine Klotho dans le plasma diminue avec l’âge. Le défaut de production de Klotho est associé à de multiples affections classiquement observées au cours du vieillissement, telles que cancer, insuffisance rénale chronique, diabète, hypertension, atrophie cutanée…

La façon dont Klotho exerce ses activités anti-vieillissement est encore l’objet de nombreuses études. On sait que Klotho est impliqué dans :

  • Le contrôle de l’inflammation
  • L’inhibition de la production des espèces réactives de l’oxygène
  • L’amélioration du phénomène de sénescence cellulaire (entrée en quiescence définitive et arrêt de la division cellulaire)
  • La préservation du pool de cellules souches permettant le renouvellement cellulaire
  • L’interruption de voies de signalisation activatrices du vieillissement par certains facteurs de croissance

Comme pour Foxo, on constate un lien entre le vieillissement humain et certains variants fonctionnels du gène Klotho.

TOR, un gène promoteur du vieillissement

Un des rôles majeurs de TOR (Target of Rapamycin) est d’adapter la croissance et le métabolisme cellulaires aux conditions environnementales, notamment la disponibilité des  nutriments et à la présence de facteurs de croissance. Le dérèglement de TOR est impliqué dans la progression des cancers, du diabète mais également dans le processus de vieillissement. Entre autres effets biologiques, l’activation de TOR :

  • augmente la synthèse des protéines
  • inhibe le processus d’autophagie et l’activité du protéasome impliqués dans l’élimination et le recyclage des molécules endommagées ou devenues inutiles au fonctionnement de la cellule
  • diminue le renouvellement de certaines cellules souches
  • affecte la transcription de gènes impliqués dans la protection contre le stress oxydant

L’inhibition de TOR par la rapamycine, une molécule aux propriétés immuno-suppressives et  anti-cancéreuses découverte dans le sol de  l’ile de Pâques ( également appelée Rapa Nui d’où le nom de rapamycine) au début des années 1970, augmente significativement la durée de vie chez la levure, le ver, la mouche mais également, et de façon dose-dépendante chez la souris.

Il semble que l’effet anti-vieillissement produit par l’inhibition de TOR ne soit pas dû à la diminution de la fréquence des cancers ni à celle  de la synthèse des protéines mais plutôt au maintien de la qualité des protéines intra-cellulaires par l’activation des mécanismes d’autophagie. Quant à la maintenance des cellules souches, elle paraît d’avantage liée à l’augmentation de la protection contre les molécules oxydantes que par une autre activité  anti-vieillissement.

D’autre gènes, gouvernant les acteurs de plusieurs voies biochimiques aux effets anti- et pro- vieillissement (parmi lesquelles celles des sirtuines, de l’AMP kinase, des facteurs de croissance insuline-like…) ont été découverts ces dernières années. En dehors de la fascination intellectuelle que suscite les progrès récents réalisés dans la compréhension des mécanismes fondamentaux du vieillissement, l’intérêt majeur de ces découvertes réside dans la possibilité de modifier par des interventions pharmacologiques et/ou nutritionnelles l’activité de ces gènes et des voies biochimiques qu’ils encodent. De telles interventions pourraient permettre, dans un avenir proche, d’améliorer notre résistance au vieillissement et contribuer au maintien de notre état de santé avec l’avance en âge.

Pour aller plus loin

« Mes conseils pour vieillir heureux », Pr J. Proust

Conférence Médicale
4th International Congress on Adipose Stem Cell Treatments

Nescens Clinique de Genolier est fière de vous annoncer sa participation en tant que sponsor lors du prochain congrès organisé par la Swiss Stem Cell Foundation.

Le sujet de ce congrès concerne les thérapies cellulaires en orthopédie.

Tous les médecins agréés Swiss Medical Network sont cordialement invités à y participer et grâce à ce partenariat, aucuns frais d’inscription ne sont requis.

Les crédits formation sont les suivants :

  • 4 crédits de chirurgie plastique
  • 4 crédits de formation continue libre

Programme

9.00-9.50
Registration and coffee

9.50-10.10
Welcome by Gianni Soldati.
Introduction by Alexandre Lädermann and Guy Magalon.

10.10-10.40
Equine stem cell treatments as a model for stem cells in orthopaedics. Fabrizio Bembo, Luynes, France

10.40-11.10
How to prepare correctly an SVF for therapy. Gianni Soldati, SSCF, Zurich, Switzerland

11.10-11.40
The PrP preparation, characterization and use. Jeremy Magalon, Aix-Marseille University, France

11.40-12.10
Stem cells and shoulder. A. Lädermann and Antony Romeo, University of Geneva, Switzerland

12.10-12.40
The STEM-T clinical trial design. Luca Mariotta, SSCF, Zurich, Switzerland

12.30-14.00
Lunch and networking

14.00-14.30
Osteogenesis by adipose-derived cells, pre-clinical models and clinical use thereof. Arnaud Scherberich, Basel, Switzerland

14.30-15.00
The paracrine effect of adipose tissue-derived stromal vascular cells. Giulio Alessandri, Milan, Italy

15.00-15.30
Using dissociated adipose tissue for stem cell therapies. Marco Viganò, Milan, Italy

15.30-15.50
Regenerative medicine in osteoarthritis: overcoming cell-product manufacturing hurdles with the automated NANT 001 System, Francesco Curcio, Italy

15.50-16.10
Introducing a new device for the separation of regenerative cells from adipose tissue. Juliane Meyer,  Rostok, Germany

16.10-16.20
Concluding remarks: Guy Magalon

Mardi 29 mai 2018
de 10h00 à 16h00

Technopark Zurich
Technoparkstrasse 1, 8005 Zurich

INSCRIPTION

4th International Congress on Adipose Stem cell Treatments

INFORMATIONS PRATIQUES

Le check-up sauve la vie, l’ERAS permet un retour à la vie normale plus rapidement

Une solution rapide, 100% sûre et efficace grâce à un diagnostic et une approche multidisciplinaire, des biopsies préparatoires sous scanner ou ultra-sons, grâce à des médecins, une équipe et un plateau technique de dernière génération rassemblés sur un seul et unique site.

Entretien avec le Professeur Jacques Proust, spécialiste en médecine interne générale et gériatrie et Directeur du Centre de Médecine Préventive Nescens et le Docteur Jean-Pierre Chevalley, spécialiste en chirurgie viscérale à la Clinique de Genolier.

Détecter des tumeurs, avant tout symptôme

Essentiel pour prévenir l’apparition de pathologies graves ou invalidantes (maladies cardio-vasculaires, diabète, cancers, affections ostéo-articulaires…), le check-up peut permettre la détection de différentes pathologies bien avant l’apparition de leurs manifestions cliniques : « Nous disposons sur place d’une technologie très avancée faisant appel à l’imagerie, la biologie et à des tests génétiques ou fonctionnels, des tests qui se révèlent à la fois diagnostiques, prédictifs et préventifs », explique le Professeur Proust. « Nous avons régulièrement des cas de tumeurs diagnostiquées par les techniques d’imagerie dans le cadre d’un check-up, sans aucun symptôme », explique le Docteur Chevalley.

Le protocole ERAS, une meilleure prise en charge du patient, avant, pendant et après son opération

Suite à une intervention, qu’elle soit effectuée par voie mini-invasive ou, s’il n’est techniquement pas possible de faire autrement, réalisée par laparotomie, le rôle de la réhabilitation accélérée après chirurgie (ERAS pour Enhanced Recovery After Surgery) est d’améliorer la convalescence du patient, en l’impliquant activement, de réduire les effets de l’intervention ainsi que le temps d’hospitalisation.

Cette approche a vraiment révolutionné la prise en charge des malades opérés par des mesures pré, per et postopératoires, avec la suppression notamment des sondes et des drains,… Tout ce qui est susceptible de bloquer le malade au lit est supprimé, l’immobilisation étant délétère. Le malade doit se lever et marcher, si possible immédiatement après l’opération, en tous cas le jour même.

Moins de douleurs, une reprise plus rapide du transit, une hospitalisation moins longue

Il n’y a pas si longtemps, une intervention assez lourde telle qu’une résection intestinale impliquait par exemple la pose et le maintien d’une sonde gastrique pendant plusieurs jours, par peur de l’iléus postopératoire et que les sutures ne tiennent pas. L’expérience a montré que les sutures étaient solides et que, au contraire, une reprise rapide du transit permettait de guérir plus rapidement.

L’application entre autres de ces principes avec une réalimentation postopératoire précoce a engendré une réduction significative de la durée d’hospitalisation, sans augmentation du taux de ré-hospitalisation.

« Le retrait des cathéters, une bonne analgésie, une mobilisation très rapide permet un retour à la vie normale, parallèlement à une réalimentation rapide. Il faut être à l’écoute de son corps » conclut le Docteur Chevalley.

Le protocole ERAS a d’abord été développé pour la chirurgie du colon, et a ensuite été adapté à la chirurgie du rectum, du pancréas, et à d’autres interventions et disciplines chirurgicales.

Check-up et bilans spécialisés

Le bon réflexe pour préserver l'avenir

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Pour aller plus loin

Conférence Médicale
Fifth Swiss Medical Network Symposium

Retrouvez le Docteur Jean-Pierre Chevalley et d’autres spécialistes au 5ème Symposium sur les nouvelles thérapies dans le traitement des pathologies digestives :

jeudi 3 mai 2018,
à la Clinique de Genolier

Programme

Accès à Nescens Clinique de Genolier

Nescens Clinique de Genolier inaugure son programme de santé masculine

Nous avons interviewé le Pr Proust, créateur de ce nouveau programme conçu pour les hommes dès 40 ans.

Pourquoi avoir créé ce Programme de santé masculine?

Ce n’est un secret pour personne : lorsqu’il s’agit de prendre soin de leur santé, les hommes sont notoirement et dangereusement négligents. Tout comme les femmes, les hommes ont des besoins spécifiques en ce qui concerne leur santé, tout particulièrement au-delà de la quarantaine. Ils doivent avoir accès à des offres de soins médicaux et de conseil adaptés à la condition masculine.

A qui s’adresse ce programme?

Le programme de santé masculine Nescens est un programme médical spécialisé dans la détection, la prévention et le traitement des affections et des modifications physio-pathologiques liées à l’avance en âge et propres au sexe masculin.

Il s’adresse aux hommes à partir de la quarantaine.

En quoi consiste ce programme?

A l’issue d’une consultation et d’un bilan biologique de médecine préventive, les médecins impliqués dans la réalisation de ce programme (internistes, urologues, andrologues…) prennent en charge les déficit hormonaux (défaut de production des hormones masculines), les problèmes prostatiques (troubles mictionnels), les troubles sexuels (dysfonction érectile), ainsi que les défauts de minéralisation osseuse (ostéoporose) et la perte de masse musculaire (sarcopénie). »

Découvrir le programme complet

Mes conseils pour vieillir heureux – Pr J. Proust

Pourquoi et comment vieillit-on ?

L’un des constats majeurs de la recherche dans ce domaine est que le vieillissement et les maladies qui lui sont associées sont loin d’être aussi inéluctables qu’on le pensait. On dispose maintenant de nombreux moyens permettant, non pas de rajeunir, mais tout au moins d’influencer la rapidité d’évolution du processus de vieillissement et d’éviter certaines de ses conséquences pathologiques.

Dans notre entourage, il est fréquent de constater que certaines personnes vieillissent plus vite que d’autres : cette observation correspond-elle à une réalité scientifique ?

Nos organismes et les éléments qui les composent vieillissent tous de façon différente et à des vitesses variables. Certaines personnes semblent présenter une résistance relative au vieillissement, en partie héréditaire, et terminent en majorité leur vie à un âge très avancé, sans altération préalable de leur état de santé. Inversement, d’autres personnes vieillissent plus rapidement et voient leur vie interrompue précocement, peut-être en raison de prédispositions génétiques à certaines affections, mais aussi et surtout en raison de modes de vie et de comportements individuels qui vont dilapider leur capital santé. Par exemple, une pression artérielle trop élevée, un excès de poids, une consommation excessive de cigarette, un cholestérol anormal, représentent autant de facteurs de risque qui vont agir de façon synergique pour induire un vieillissement prématuré du système cardio-vasculaire.

L’âge étant en soi un facteur de risque majeur, est-il possible de ralentir le vieillissement ?

Nous sommes encore loin d’avoir complètement élucidé les bases biologiques du phénomène de vieillissement. Néanmoins, des avancées considérables ont été effectuées dans ce domaine au cours de ces dernières années et les pièces du puzzle commencent à se mettre en place. Plusieurs mécanismes moléculaires fondamentaux directement impliqués dans le processus de sénescence ont déjà été identifiés. A mesure que notre compréhension du vieillissement progresse et que de nouvelles voies biochimiques sont découvertes, des moyens pharmacologiques sont développés qui nous permettent de bloquer partiellement les rouages intimes du vieillissement. Ralentir le processus biologique de la sénescence représente donc une autre étape importante dans la lutte contre le vieillissement.

A partir de quand devons-nous prévenir le vieillissement ?

Notre déclin physiologique débute très tôt dans la vie, dès que notre phase de développement est achevée et que nous avons atteint notre maturité sexuelle. En théorie, la prévention devrait elle aussi être la plus précoce possible. Par exemple, il est essentiel, au moment de l’adolescence, de constituer un capital osseux suffisant pour éviter ultérieurement une ostéoporose. En pratique, ce sont les premières manifestations cliniques du vieillissement qui vont donner l’alarme et conduire à une démarche préventive, même si elle est relativement tardive. Naturellement, plus une action préventive est entreprise tôt et plus elle est efficace, mais même aux âges les plus avancés elle a encore son utilité.

Comment augmenter nos chances de bien vieillir ?

Il est important de détecter aussi précocement que possible les altérations physiologiques qui risquent d’influencer négativement l’état de santé avec l’avance en âge. On dispose pour cela de marqueurs biologiques de plus en plus précis permettant d’apprécier le degré de détérioration de tel organe ou système et d’identifier les facteurs de risque susceptibles de provoquer à terme un dysfonctionnement de l’organisme ou une maladie. Il est indispensable d’identifier les facteurs de risques et on doit naturellement les éliminer. Il faut savoir que deux tiers des affections responsables d’une mortalité précoce peuvent être prévenus. Enfin, de façon plus générale, en matière de prévention du vieillissement, il existe une règle d’or : « c’est la fonction qui maintient l’organe ». Toute fonction non utilisée va aboutir à la détérioration de l’organe correspondant. Le maintien des performances passe donc par la poursuite des activités, même si cela demande plus d’efforts avec l’avance en âge.

Comment concevez-vous l’avenir dans le domaine de la santé et du vieillissement ?

Le vieillissement de notre société n’est pas une éventualité, c’est un fait bien réel qu’il nous faut déjà prendre en compte. Pour que ce vieillissement soit acceptable pour l’individu et la société, il n’existe pas d’autre alternative que de tenter de confiner la maladie au terme ultime de notre existence biologique. Il est donc indispensable de développer les instruments de la médecine prédictive et préventive et d’améliorer notre connaissance scientifique des mécanismes biologiques de la sénescence. Pourvus de ces armes, il faut en outre que nous devenions les acteurs responsables de notre propre santé, encouragés et soutenus dans cette voie par des programmes efficaces de prévention du vieillissement.

Vos conseils pour vieillir heureux ?

On pourrait paraphraser la définition de la santé donnée en 1946 lors de la constitution de l’OMS en disant que le vieillissement réussi (le « successful aging » des anglo-saxons) est un état complet de bien-être physique, mental et social et ne consiste pas seulement en une absence de maladie ou d’infirmité. Le mérite de cette définition est de faire ressortir la notion de «bien-être» concernant aussi bien les aspects psychiques, sociaux et physiques. Dès lors, un vieillissement heureux est un vieillissement accompli dans ces trois dimensions.